Dem Patienten werden Abwehrzellen entnommen, im Labor genetisch umprogrammiert und anschließend wieder in das Gesicht injiziert Krebs. Dabei handelt es sich um eine auf CAR-T-Zellen basierende Therapie, eine ebenso vielversprechende wie komplexe Strategie.

Die gute Nachricht: Das Zentrum für Zelltherapie (CTC) an der Universität von São Paulo in Ribeirão Preto hat neben der Erforschung ähnlicher Zelltherapien Fortschritte bei billigeren Behandlungsformen gemacht.

„Bis 2019 haben wir sieben Patienten, alle im Compassionate Use, mit der im Zentrum entwickelten CAR-T-Zelltherapie behandelt. Wir haben positive Ergebnisse erzielt und beabsichtigen, die Studie fortzusetzen, um eine zugänglichere nationale Behandlung anzubieten“, sagte Rodrigo Calado, einer der Hauptforscher am CTC und wissenschaftlicher Direktor des Fundao Hemocentro de Ribeirão Preto.

Im Februar genehmigte Anvisa (National Health Surveillance Agency) die erste Gesundheitsregistrierung des Landes für die auf CAR-T-Zellen basierende Therapie für akute lymphoblastische Leukämie und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphomhergestellt vom Pharmaunternehmen Novartis.

Im April wurde auch die Behandlung des multiplen Myeloms vom Janssen-Cilag Farmacêutica-Typ von der brasilianischen Regulierungsbehörde zugelassen. In den Vereinigten Staaten kostet diese Therapie rund 400.000 Dollar. In Brasilien wurde der Wert nicht ermittelt.

„Unsere Hoffnung ist es, eine Alternative anzubieten, die zwischen 10 % und 15 % des angewandten Marktwerts kostet“, sagt Calado.

Solche großen Einsparungen ergeben sich unter anderem aus der Möglichkeit, den gesamten Prozess in Brasilien mit proprietärer Technologie durchzuführen. Bei der Therapie mit CAR-T-Zellen sammeln Fachleute T-Lymphozyten von Krebspatienten und modifizieren sie genetisch so, dass sie Moleküle exprimieren, die in der Lage sind, Krebs zu identifizieren und eine aggressivere Reaktion darauf auszulösen (dies ist der chimäre Antigenrezeptor oder CAR im englischen Akronym). . Diese Lymphozyten werden dann erweitert – oder multipliziert – und dann wieder in den Körper der Person eingebracht.

Da die genetische Manipulation dieser Zellen eine ausgeklügelte Infrastruktur und Kenntnisse erfordert, erfordert die in Brasilien zugelassene CAR-T-Zelltherapie (von Novartis), dass die T-Lymphozyten des Patienten eingefroren und zu einem Zentrum in den Vereinigten Staaten transportiert werden. Nach der Verarbeitung reisen sie nach Hause, ein weiterer teurer Schritt. Herstellungsprozesse und sogar Arbeitskräfte bieten ebenfalls einen hohen Wert.

Derzeit ist das CTC dabei, einen Artikel zu veröffentlichen, der über den ersten Fall einer Behandlung in einer Einrichtung mit Compassionate Use berichtet. „Die wichtigste Botschaft dieser Arbeit ist, dass wir erfolgreich eine brasilianische Technologie entwickelt haben, die das Potenzial hat, eine Therapie mit CAR-T-Zellen anzubieten“, sagte Renato Cunha, Forscher am CTC und Koordinator des Bone Marrow Transplant and Cell Therapy Service bei das Hospital das Klinik Ribeirão Preto Medical School (FMRP.-USP).

Derzeit befindet sich die Behandlung mit Anvisa in der Validierungsphase. „Von dort aus werden wir klinische Studien durchführen, um die notwendigen Aufzeichnungen zu finden“, sagte Cunha.

Klinische Forschung wie diese erfordert neben strengen Methoden eine große Anzahl von Freiwilligen und eine komplexe Infrastruktur. Hier kommt die FAPESP-Finanzierung ins Spiel, die im Rahmen des Science for Development-Programms genehmigt wurde.

Fortschritt und Kombination

Derzeit ist die CAR-T-Zelltherapie nur für bestimmte hämatologische Krebsarten wie Leukämie und B-Zell-Lymphom zugelassen.Eine Überprüfung von Studien in Deutschland hat gezeigt, dass diese Technik für solide Tumore (Brust, Prostata, Lunge usw.) geeignet ist Erfolg erzielt, anhaltende Ergebnisse nur bei 4 % der Patienten. Ein anderer Artikel trägt eine noch niedrigere Zahl: 1 %.

„Solide Tumore produzieren im Allgemeinen Moleküle, die die lokale Immunsuppression fördern. Sie stoppen sowohl die Wirkung konventioneller Abwehrzellen als auch von CAR-T“, sagte Lucas Botelho de Souza, Koordinator des Gentransferlabors am CTC. Diese Moleküle werden als Immun-Checkpoints bezeichnet.

In den letzten zehn Jahren sind Immuntherapeutika aufgetaucht, die diese Checkpoints umgehen (sie sind Checkpoint-Inhibitoren). Sie haben die Behandlung vieler verschiedener Krebsarten, auch in fortgeschrittenen Stadien, erheblich verbessert. „Aber manchmal bringen sie nicht die erwarteten Ergebnisse, weil die natürlichen Lymphozyten des Körpers Krankheiten möglicherweise nicht als Feinde erkennen“, erklärt Botelho de Souza.

Daher haben Studien die kombinierte Anwendung von CAR-T-Zellen mit Checkpoint-Inhibitoren evaluiert. Während die Medikamente die durch den Krebs ausgelösten Bremsen beseitigen, werden die CAR-T-Zellen einen intensiven und persönlichen Angriff auf das betreffende Ziel befehlen. „Aufgrund der Geschichte des CTC wurden wir eingeladen, diese Artikel zu überprüfen, um die Erkenntnisse zu diesem Thema zu konsolidieren“, sagt Botelho de Souza.

Die Überprüfung zeigte, dass in bestimmten Szenarien die Kombination dieser Strategien Krebs im Labor und sogar bei Freiwilligen erfolgreich eindämmte. „Aber woanders waren die Ergebnisse nicht so toll. Es gibt eine große Variabilität“, sagte Botelho de Souza.

Möglichkeit in der Forschung am CTC – sowohl für Krebs solide wie die Hämatologie – besteht darin, CAR-T-Zellen mit verschiedenen Rezeptoren und Kostimulatoren aufzubauen, die Krankheiten über verschiedene Wege kontrollieren. „Wir haben auch die Wirkung der Rezeptorentfernung aus Zellen untersucht, die von Krebs-Checkpoints betroffen sind“, fügte der Professor hinzu.

In klinischen Daten wurde beispielsweise festgestellt, dass Patienten, die besser auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen ansprachen, höhere Konzentrationen von zwei Interleukinen im Körper aufwiesen: 17 und 23. Mit diesen Informationen programmierten CTC-Experten Lymphozyten neu, um die Produktion von zwei zu stimulieren Moleküle. . „In Laborstudien sind die Ergebnisse vielversprechend“, sagt Botelho de Souza.

„Eine der Herausforderungen bei der Kombination oder Mehrfachedition von CAR-T-Zellen besteht darin, zu verhindern, dass das Immunsystem für den Patienten zu aggressiv wird“, überlegt Cunha. Sowohl in von Anvisa zugelassenen Produkten als auch in Produkten, die für klinische Studien am CTC geplant sind, verfügen CAR-T-Zellen über personalisierte Rezeptoren und costimulatorische Proteine. „Das sind CAR-T-Zellen der zweiten Generation“, sagte der Professor.

Cunha ist übrigens Konsenskoordinator der ABHH (Brasilianische Vereinigung für Hämatologie, Hämotherapie und Zelltherapie), die sich auf die Verwendung von CAR-T-Zellen in Brasilien konzentriert. „Wir haben unter anderem Grundsätze für die Behandlungsindikation, die Kontrolle von Nebenwirkungen und die Zellgenerierung aufgestellt. Das zeigt, dass Brasilien die nötige Reife hat, diese Art von Technologie zu akzeptieren und zu versuchen, sie zugänglicher zu machen“, wertet er.

universelle Medizin

Jede zugelassene Behandlung auf Basis von CAR-T-Zellen wird mit den eigenen Lymphozyten des Patienten verabreicht, da der Körper Zellen anderer Personen abstößt. Diese Spezialität erfordert eine ausgeklügelte Infrastruktur, um Zellen zu ernten, sicher zu transportieren, zu manipulieren und wieder einzuführen. „Von der richtigen Patientenidentifikation bis zur Behandlungsdurchführung dauert es manchmal 40 oder sogar 60 Tage. Und dieses Warten funktioniert vielleicht nicht“, sagte Cunha.

Um diese Zelltherapie zugänglicher und praktischer zu machen, haben Forscher auf der ganzen Welt die genetischen Veränderungen in CAR-T-Zellen untersucht, die sie „universal“ machen würden. Mit anderen Worten, eine Linie von T-Lymphozyten produziert CAR-T-Zellen für verschiedene Patienten.

Eine weitere Möglichkeit in Studien, um eine universelle Behandlung zu erreichen, besteht darin, die Art der verwendeten Abwehrzellen zu ändern. Anstelle von T-Lymphozyten werden die Forscher die genetische Bearbeitung an natürlichen Killerzellen (NK) durchführen, die dieses Inkompatibilitätsproblem nicht haben. Diese Methode wird als CAR-NK-Zelltherapie bezeichnet. „Es bringt diese Praktikabilität und scheint auch zu einem sichereren Entzündungsprofil mit weniger Nebenwirkungen zu führen“, sagt Botelho de Souza.

Unter der Koordination von Professor Virginia Picanço-Castro hat eine Gruppe des CTC an der Entwicklung verschiedener CAR-NK-Zellen gearbeitet, um zu überprüfen, welche das größte Potenzial haben. Das Team veröffentlichte sogar einen Artikel, in dem vielversprechende Wege in diesem Bereich besprochen wurden. „Aktuell wird nur sehr wenig mit Menschen geforscht. Aber es ist eine Frage der Zeit“, argumentierte Botelho de Souza.

Ihm zufolge liegt die Schwäche der CAR-NK-Zellen in ihrer geringen Persistenz im Körper. Im Gegensatz zu CAR-T scheinen sie schneller zu verschwinden, was eine nachhaltige Krebsbekämpfung erschweren würde. Darüber hinaus sind die Stadien der Zellproliferation und -konservierung im Labor sehr herausfordernd.

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